Клиническая нейроиммуноэндокринология возраст-ассоциированной патологии предстательной железы






НазваниеКлиническая нейроиммуноэндокринология возраст-ассоциированной патологии предстательной железы
страница1/5
Дата публикации28.08.2016
Размер0.63 Mb.
ТипАвтореферат
l.120-bal.ru > Документы > Автореферат
  1   2   3   4   5

ФИЛИППОВ Сергей Викторович


Клиническая нейроиммуноэндокринология возраст-ассоциированной патологии предстательной железы

14.00.53

геронтология и гериатрия
Д 601.001.01

Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН 197119, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3.

Тел. (812) 230-00-49

E-mail: milakozina@mail.ru

Предполагаемая дата защиты диссертации – 21 декабря 2009 г.

На правах рукописи


ФИЛИППОВ


Сергей Викторович

КЛИНИЧЕСКАЯ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ

ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ


14.00.53 – геронтология и гериатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Санкт-Петербург-2009




Работа выполнена в отделе клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН
Научный консультант:

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Кветной Игорь Моисеевич
Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ,

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Аничков Николай Мильевич
доктор медицинских наук, профессор

Доросевич Александр Евдокимович
доктор медицинских наук, профессор

Аль-Шукри Сальмен Хасунович
Ведущая организация:

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Защита состоится "_____" ________ 2009 года в ___ часов на заседании диссертационного Совета Д 601.001.01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3).

Автореферат разослан "____" ________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук, доцент Л.С. Козина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
В последние десятилетия в Российской Федерации наблюдается отрицательный естественный прирост населения в большинстве регионов, показатели смертности остаются высокими, возрастает количество хронических заболеваний и инвалидности. С возрастом доля лиц, страдающих хроническими заболеваниями, значительно возрастает по сравнению с молодыми. Одновременно в обществе становится значительным количество лиц пожилого и старческого возраста [Хавинсон В.Х., Коновалов С.С., 2008].

Увеличение средней продолжительности жизни, а следовательно и прогрессирующее старение населения [Гаврилов И.С., Гаврилова Н.Е., 1991; Коркушко О.В. с соавт., 1993; Меленьтьев А.С. с соавт., 1995; Головкин А.П. с соавт., 2000; Finch J., Kirkwood L., 2000], которое происходит в промышленно развитых странах утяжеляет социальную и экономическую нагрузку на общество. В то же время следует отметить, что большинство людей не достигает биологического предела продолжительности жизни, а период старости, как правило, связан со снижением активности и ухудшением здоровья [Михайлова О.Н. с соавт., 2002]. Поэтому исследования, посвященные возраст-ассоциированной патологии, являются весьма актуальными.

На молекулярном уровне старение может рассматриваться как стохастический процесс, состоящий из дезорганизованных внутриклеточных и межклеточных механизмов регуляции. Это приводит к снижению устойчивости организма и к развитию ряда заболеваний. Понятие «большого беспорядка» при старении также очевидно и на уровне целого организма, о чем говорит нарушение организованной нейроиммуноэндокринной регуляции гомеостаза многочисленными сигнальными молекулами,в том числе и в органах репродуктивной системы.

Ведущую роль в процессах старения, развивающихся в мужском организме играют нарушения синтеза и секреции андрогенов, а их снижение является одним из ключевых механизмов возникновения гиперпластических процессов в предстательной железе.

Заболевания предстательной железы – как доброкачественные, так и злокачественные - являются наиболее часто встречающимися заболеваниями мочеполовой системы у мужчин, ассоциированными со старением. Они встречаются у более 70% мужчин в возрасте 70 лет и старше. Заболеваемость раком предстательной железы и мочевого пузыря в пожилом и старческом возрасте за последние 10-15 лет постоянно возрастает и по скорости прироста эта патология занимает второе место после меланомы кожи. Среди причин смерти у мужчин раковые опухоли предстательной железы и мочевого пузыря занимают второе место после рака легких.

В последние годы появились новые данные о роли нейроэндокринных механизмов в генезе заболеваний предстательной железы [Кветной И.М., 2002; Хейфец В.Х. и соавт., 2004]. В этой связи весьма перспективными являются исследования, посвященные изучению нейроэндокринных клеток и сигнальных молекул – фактора некроза опухоли, интерлейкинов и других – в развитии этой патологии, а также поиск нейроэндокринных маркеров тяжести возраст-ассоциированных заболеваний предстательной железы.
Цель и задачи исследования
Целью диссертационного исследования является изучение нейроиммуноэндокринных взаимодействий и структурно-функциональной организации нейроэндокринных клеток при возраст-ассоциированной патологии предстательной железы. Для достижения указанной цели поставлены и решены следующие задачи:

  1. Изучить структурно-функциональную организацию интактной предстательной железы людей различного возраста.

  2. Изучить структурно-функциональную организацию предстательной железы человека при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

  3. Изучить структурно-функциональную организацию предстательной железы человека при раке предстательной железы.

  4. Изучить структурно-функциональную организацию предстательной железы крыс при моделировании старения.

  5. Изучить эффекты пептидов – вилона и простамакса в органотипических культурах предстательной железы крыс различного возраста.

  6. Изучить состояние основных сигнальных молекул, отражающих нейроиммуноэндокринные взаимодействия у пожилых пациентов без патологии и при патологии предстательной железы.

  7. Определить прогностическую значимость экспрессии кальцитонина и синаптофизина, продуцируемых нейроэндокринными клетками предстательной железы человека при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и раке предстательной железы.

  8. Провести сравнительное изучение нейроиммуноэндокринных взаимодействий при различных вариантах лечения возраст-ассоциированной патологии предстательной железы.



Научная новизна работы
Впервые детально изучена функциональная морфология нейроэндокринных клеток предстательной железы при возраст-асоциированной патологии предстательной железы. Детально описаны изменения поведения нейроэндокринных клеток предстательной железы человека при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы. Изучены изменения уровня интерферона – гамма (IFN-γ) при этой патологии во взаимосвязи с другими нейроиммуноэндокринными сигнальными молекулами. Оценена значимость изменений гуморального иммунитета при возраст-ассоциированной патологии предстательной железы. Проанализирована значимость экспрессии различных гормонов, продуцируемых нейроэндокринными клетками предстательной железы, и уровней основных сигнальных молекул для диагностики, оценки тяжести и определения прогноза при основной возраст-ассоциированной патологии предстательной железы.

Показано, что на фоне развития рака предстательной железы, как локального характера, так и с метастазами, происходит повышение уровня провоспалительных сигнальных молекул. Максимальный их уровень до лечения имеет место при метастатическом раке, в обоих случаях экспрессия этих молекул уменьшалась в динамике лечения и достоверно снижалась после окончания комплексной терапии.

Изучены особенности состояния кровотока в опухолевых очагах в предстательной железе пожилых пациентов. Показано, что в доброкачественных и злокачественных очагах имеются отличия по расположению сосудов, их извитости, скорости кровотока, и плотности. Установлено, что в пожилом возрасте васкуляризация предстательной железы при злокачественном процессе характеризуется преимущественным расположением сосудов в опухолевом очаге, при этом их отличает выраженная извитость и расположение по всему объему опухоли с некоторым преобладанием в периферических отделах опухоли.

Проведенное исследование показало положительный нейроэндокринный эффект доксазозина при его использовании в схемах лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Установлено, что определение уровня экспрессии основных гормонов, продуцируемых нейроэндокринными клетками предстательной железы и других сигнальных молекул, является информативным тестом, который можно использовать с диагностической и прогностической целью при возраст-ассоциированных заболеваниях предстательной железы.

Впервые выявлено, что динамика уровня провоспалительных сигнальных молекул, включая IFN-γ, IL-11 и IL-18 при гормонрезистентном раке предстательной железы может служить показателем эффективности проводимой комплексной терапии при этом заболевании в пожилом возрасте.

Установлено тканеспецифическое регулирующее действие пептида простамакса на культуру клеток предстательной железы как у молодых, так и у старых животных, что открывает перспективы для пептидергической терапии патологии предстательной железы, ассоциированной со старением.
Практическая значимость работы
Установлено, что определение уровня экспрессии основных гормонов, продуцируемых нейроэндокринными клетками предстательной железы, является информативным тестом, который можно использовать с диагностической и прогностической целью при возраст-ассоциированных заболеваниях предстательной железы.

Определение уровней основных сигнальных молекул является преспективным для диагностики, оценки тяжести и определения прогноза при основной возраст-ассоциированной патологии предстательной железы.

Цветное дуплексное сканирование простаты в пожилом возрасте с оценкой характера кровотока и кровообращения предстательной железы в совокупности с нейроиммуноэндокринным обследованием позволит улучшить возможность дифференциальной диагностики хронического простатита, доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы.

Впервые выявлено, что динамика уровня провоспалительных сигнальных молекул, включая IFN-γ, IL-11 и IL-18 при гормонрезистентном раке предстательной железы может служить показателем эффективности проводимой комплексной терапии это серьезной патологии в пожилом возрасте.

Установлено тканеспецифическое регулирующее действие пептида простамакса на культуру клеток предстательной железы как у молодых, так и у старых животных, что открывает перспективы для пептидергической терапии патологии предстательной железы, ассоциированной со старением.

Основные положения, выносимые на защиту


  1. В процессе старения происходит изменение структурно-функциональной организации нейроэндокринных клеток предстательной железы. Гормоны, продуцируемые нейроэндокринными клетками, влияют на развитие и течение патологических процессов в предстательной железе.

  2. Определение уровня экспрессии гормонов – кальцитонина и синаптофизина в ткани предстательной железы у пожилых пациентов является информативным тестом, который может быть использован с диагностической и прогностической целью при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы.

  3. Синтетический пептид простамакс обладает выраженной тканеспецифичностью регуляторного действия в отношении предстательной железы, как молодых, так и старых животных, что открывает перспективы для использования пептидов в гериатрической практике.

  4. Ряд лекарственных веществ, например, доксазозин, обладает комплексным положительным влиянием на объективный статус пожилых пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и сопутствующей соматической патологией, улучшает клиническую симптоматику и нейроиммуноэндокринный статус. При сочетании доброкачественной гиперплазии предстательной железы с соматической патологией необходимо применение препаратов, осуществляющих модуляцию нейроиммуноэндокринных взаимодействий в едином направлении, что будет способствовать повышению качества и эффективности лекарственной терапии.

5. Определение уровней экспрессии основных нейроиммуноэндокринных сигнальных молекул является перспективным для диагностики, оценки тяжести и определения прогноза при основной возраст-ассоциированной патологии предстательной железы.
Апробация и реализация результатов исследования
Результаты диссертации доложены и обсуждены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); III Всероссийской научно практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2006); Девятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2006); II научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой (Санкт-Петербург, 2006); XIII съезде сердечно-сосудистых хирургов (2007), очно-заочной конференции «Взаимодействие медицинской науки и практики» (2007), Всероссийской конференции «50 лет мелатонину» (Санкт-Петербург, 2008); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008). Основные результаты исследования внедрены в научно-педагогическую и лечебную работу НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, Центра простатологии РАЕН, медицинского факультета Белгородского Государственного Университета.

Результаты исследования изложены в учебных изданиях «Руководство по нейроиммуноэндокринологии», рекомендованном Департаментом образования Росздрава в качестве учебника для медицинских вузов, и «Избранные лекции по геронтологии», рекомендованном Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского медицинского образования.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 37 работ, в том числе
12 статей в журналах (из них – 11 в изданиях по перечню ВАК Минобрнауки РФ), 1 монография, 5 глав в учебниках и руководствах,
19 тезисов докладов.
Связь с научно-исследовательской работой Института
Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов обследования больных, 4 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа изложена на 206 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц, 53 рисунка. Список использованной литературы включает 337 источника, в т.ч. 47 отечественных и 290 - зарубежных.
.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследований
Клиническая характеристика пациентов и биопсийного материала предстательной железы. Для проведения биохимических, морфологических и иммуногистохимических исследований предстательной железы был использован биопсийный и операционный материал, полученный у 48 больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и у 72 больных аденокарциномой простаты. В контрольной группе исследовали аутопсийный материал (предстательная железа), полученный у 22 мужчин, погибших от разных причин без патологии предстательной железы. Средний возраст лиц, у которых были взяты биопсийный или аутопсийный материал, в контрольной группе составил 61,4 года, у больных с ДГПЖ - 66,4 года (варьировал от 50 до 74 лет) и у больных с аденокарциномой – 66,3 года (варьировал от 58 до 84 лет). Диаметр опухоли варьировал от 1,5 см до 7,6 см, в среднем составляя 4,7 см.

Ультразвуковое исследование предстательной железы проводили при помощи аппаратов ультразвуковой диагностики "Spectra Plus" и "Spectra Masters" фирмы Diasonics (США). Ультразвуковое исследование осуществляли общепринятым способом с последовательным проведением трансабдоминального и трансректального исследования с использованием стандартных ультразвуковых электронных конвексных датчиков с частотой 3,5 МГц для трансабдоминального и 7,0 МГц для трансректального исследования. Оценку формы, размеров, эхогенности и эхоструктуры предстательной железы в В-режиме проводили по общепринятым критериям. Состояние кровообращения в предстательной железе изучали с помощью цветного дуплексного сканирования.

Оценивали васкуляризацию ткани предстательной железы и гемодинамику в ее сосудах. Количественными характеристиками васкуляризации предстательной железы служили средний диаметр сосудов (Дср) и плотность сосудистого сплетения (ПСС), которая была равна отношению количества сосудов, визуализируемых в определенной зоне предстательной железы, к площади скана этой зоны и выражалась в сосудах на квадратный сантиметр (сосуд/см2).

Исследование гемодинамики предстательной железы осуществляли при помощи ультразвуковой допплерографии в импульсно-волновом режиме. По общепринятой методике проводили оценку качественной характеристики допплеровского спектра и определение его количественных характеристик: пиковой линейной скорости кровотока (PV), средней скорости кровотока (TAV), объемной скорости кровотока (VF), пульсационного индекса (PI) и индекса резистентности (RI).

У 32 больных с ДГПЖ и сопутствующей артериальной гипертензией (АГ) проведено открытое проспективное неконтролируемое исследование по изучению клинических и нейроиммуноэндокринных эффектов α1-блокатора - доксазозина. В качестве примера использования нейроэндокринных эффектов при лечении ДГПЖ ниже приводятся результаты исследования по установлению взаимосвязи между терапией ДГПЖ доксазозином и состоянием нейроиммунноэндокринных взаимодействий.

Для изучения нейроиммуноэндокринных особенностей гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРРПЖ) пациенты с этой патологией были выделены в отдельную группу. В исследование включено 50 больных с гистологически подтвержденным ГРРПЖ и получавших лечение (паллиативная дистанционная лучевая терапия, химиотерапия, гормонотерапия, радиофармакотерапия). Возраст пациентов, включенных в исследование, варьировал от 60 до 78 лет, в среднем он составил 68,2+4,9 года.

Распределение пациентов с ГРРПЖ и аденокарциномой различных форм, в соответствии с Международной гистологической классификацией, было следующим:

- темноклеточная мелкоацинарная аденокарцинома – 25 человек (50,0%);

- светлоклеточная аденокарцинома – 3 человека (6,0%);

- аденокарционома криброзного строения – 4 человека (8,0%);

- железисто-кистозная аденокарцинома – 11 человек (22,0%);

- папиллярная аденокарцинома – 7 человек (14%).

Степень дифференцировки опухоли была представлена следующим образом:

- высокодифференцированная – 23 человека (46,0%);

- умереннодифференцированная – 12 человек (24,0%);

- низкодифференцированная – 7 человек (14,0%);

- разной степени дифференцировки – 8 человек (16,0%).

Все 50 пациентов на момент исследования имели распространенную форму заболевания. Кроме того, 6 пациентов (12,0%), включенных в исследование, были с метастазами различных локализаций после ранее проведенного радикального лечения (по поводу II стадии – 2 человека, III стадии - 4 человека). У 5 больных, по данным анамнеза, было проведено хирургическое лечение по поводу рака предстательной железы различного срока давности, у 1 пациента – была выполнена лучевая терапия, проведенная по радикальной программе.

У всех пациентов на момент исследования была зарегистрирована гормонорезистентная форма рака предстательной железы после проведения гормонотерапии в режиме максимальной андрогенной блокады, причем у 41 (82,0%) из них лечение начиналось с хирургической, а у 9 (18,0%) - с медикаментозной кастрации.

У 10 (20,0%) больных одновременно отмечалось несколько локализаций метастатических очагов.

Основным условием для подтверждения гормонорезистентной формы рака предстательной железы было наличие кастрационного уровня тестостерона.

Диагностика рака простаты и/или прогрессирования заболевания проводилась посредством комплексного обследования пациентов, которое включало в себя: ультразвуковое исследование брюшной полости и предстательной железы, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, компьютерную томографию (КТ) органов брюшной полости и малого таза, остеосцинтиграфия, рентгенологическое исследование костей скелета (при наличии очагов накопления радиофармпрепарата).

Перед началом лечения и с диагностической целью проводилось измерение уровня простат-специфического антигена (ПСА) в крови, исследование периферической крови (клинический и биохимический анализы), мочи. Далее исследования повторялись перед каждым курсом химиотерапии или радиотерапии, а клинический анализ крови - в процессе лечения не реже 1 раза в неделю.
  1   2   3   4   5

Добавить документ в свой блог или на сайт

Похожие:

Клиническая нейроиммуноэндокринология возраст-ассоциированной патологии предстательной железы iconРак предстательной железы эпидемиология
В США и Европе смертность от рака предстательной железы среди онкологических заболеваний занимает 2-е место после рака легкого

Клиническая нейроиммуноэндокринология возраст-ассоциированной патологии предстательной железы iconЛекция аденома (гиперплазия, доброкачественная гиперплазия) и Рак предстательной железы
«доброкачественную опухоль». Медленно увеличиваясь в своих размерах, она начинает сдавливать и оттеснять кпереди мочеиспускательный...

Клиническая нейроиммуноэндокринология возраст-ассоциированной патологии предстательной железы iconКлиническая патология и особенности фармакотерапии кардиоваскулярных...
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московский государственный

Клиническая нейроиммуноэндокринология возраст-ассоциированной патологии предстательной железы icon— 2004 г г. количество больных, взятых на учет по поводу рпж IV стадии...
Количественное определение в крови простатического специфического антигена как скрининг тест ранней диагностики рака предстательной...

Клиническая нейроиммуноэндокринология возраст-ассоциированной патологии предстательной железы iconПатогенетическое обоснование и направления лечения хронических заболеваний...
Охватывают либо детей всех возрастных групп, либо более старшего возраста, работ посвященных детям дошкольного возраста (в период...

Клиническая нейроиммуноэндокринология возраст-ассоциированной патологии предстательной железы iconРоль тиреоидной патологии в развитии дисгормональных заболеваний молочной железы
На основе данных отечественной и зарубежной литературы приведены итоги изучения возможных связей между функциональным состоянием...

Клиническая нейроиммуноэндокринология возраст-ассоциированной патологии предстательной железы iconОсобенности течения хронической почечной недостаточности у пациентов...
Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический...

Клиническая нейроиммуноэндокринология возраст-ассоциированной патологии предстательной железы iconМохаммад Особенности ультразвуковой диагностики заболеваний предстательной железы
Гоу впо российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социального развитию

Клиническая нейроиммуноэндокринология возраст-ассоциированной патологии предстательной железы iconСписок сокращений 4 введение 5
Современные подходы к оценке функции щитовидной железы в норме и патологии (обзор литературы) 9

Клиническая нейроиммуноэндокринология возраст-ассоциированной патологии предстательной железы iconФаррух Ибрагим оглы Камни предстательной железы у больных аденомой и раком простаты
Работа выполнена в гбоу впо первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России

Вы можете разместить ссылку на наш сайт:


Литература


При копировании материала укажите ссылку ©ucheba 2000-2015
контакты
l.120-bal.ru
..На главную